O jogador controla Mario, agora na pele de médico, e o objetivo principal é eliminar vírus coloridos que aparecem numa garrafa, utilizando cápsulas com cores correspondentes que vão caindo do topo do ecrã.
À medida que o jogador alinha quatro ou mais elementos da mesma cor — combinando cápsulas e vírus — estes desaparecem, limpando o campo de jogo. A jogabilidade mantém-se simples mas desafiante, exigindo pensamento rápido e estratégia para evitar que a garrafa se encha e o jogo termine.
Dr. Mario 64 destaca-se por incluir um modo história, algo invulgar em jogos deste género, onde Mario tenta recuperar o Megavitamina roubado pelo personagem Mad Scienstein, atravessando diferentes confrontos com vilões do universo de Wario Land 3. Para além disso, o jogo oferece diversos modos competitivos, incluindo batalhas para até quatro jogadores, o que o torna ideal para sessões multijogador.
Com visuais coloridos e animações típicas da era Nintendo 64, Dr. Mario 64 é um título viciante e acessível, mantendo o charme do original, mas com o benefício de novos modos e maior profundidade para os fãs de puzzles. É um clássico subestimado da biblioteca da consola, perfeito para quem gosta de ação rápida com uma boa dose de estratégia.











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