Um aumento da actividade anti-mutante em Genosha leva o Professor Xavier a usar o Cerebro para sondar a nação da ilha e descobre a presença do Apocalipse lá. O governo de Genosha está aparentemente a utilizar o Apocalipse para colocar a sua população mutante sob controlo. Contudo, Xavier suspeita do Apocalipse para seguir os seus próprios planos e envia cinco X-Men, Cyclops, Wolverine, Psylocke, Beast e Gambit, para investigar.
X-Men: Mutant Apocalypse combina a jogabilidade de um brawler de scrolling lateral como o Final Fight com elementos de um platformer, ou seja, os jogadores têm de combater vários inimigos e sobreviver ao ocasional puzzle de saltos. A maioria dos níveis também apresentam chefes médios e finais sob a forma de robôs, monstros ou conhecidos Super-Vilões.
Cada personagem tem capacidades únicas e movimentos especiais: Cyclops usa a sua Optic Blast para atacar inimigos à distância, Wolverine pode escalar paredes, Psylocke é muito ágil e o melhor saltador da equipa, Beast pode agarrar-se ao tecto enquanto Gambit atira cartas explosivas aos seus inimigos. Os movimentos especiais são bastante semelhantes aos encontrados no Street Fighter II (Wolverine tem um ataque estilo Dragon-Punch e Gambit’s Double Kick é praticamente idêntico a M. Bison’s Scissors Kick) e requerem combinações de botões semelhantes.
Embora a maioria das fases sejam únicas para cada personagem, algumas podem ser jogadas com qualquer um dos X-Men. O progresso é guardado através de senha.
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