É enviado para Kijuju, África, onde o agente local Sheva Alomar se junta a ele na missão de capturar Ricardo Irwing, que está a tentar vender bio-armas no mercado negro. Logo são atacados por hordas de habitantes locais infectados por uma versão melhorada do parasita “las plagas” visto em Resident Evil 4, a que chamam “majini”. À medida que a história avança, Chris descobre que alguns velhos companheiros estão por detrás de todo o incidente.
Para além de incluir o conceito do parasita “las plagas”, esta quinta parte da série traz também de volta a novidade do jogo anterior. Com uma visão por cima do ombro, Chris confronta hordas de inimigos infectados que podem atirar objectos e até disparar contra si. Podem ser repelidos com várias armas, granadas, ou usando a faca e ataques corpo-a-corpo se se aproximarem demasiado. Desta vez, porém, Chris tem um parceiro, Sheva, que o acompanha durante todo o jogo e pode ser controlado por um segundo jogador, tendo ambos os personagens de se manterem de olho um no outro para sobreviverem. O segundo jogador pode entrar e sair a qualquer momento jogando localmente através de ecrã dividido ou online através de outra consola.
O modo mercenários, que consiste em níveis fechados onde o jogador tem de sobreviver durante um determinado tempo enquanto derrota inimigos para criar correntes e ganhar pontos, também regressa do Resident Evil 4.
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