Em 24 de Dezembro de 2005, o Sargento Dennis Riley, membro da equipa especial da marinha americana Red Light, recebe um pedido de socorro de Fort Stewart, uma instalação de investigação ultra-secreta na Antárctida. O sinal solicita um ataque aéreo imediato à base. A equipa é enviada para investigar o assunto, mas o seu avião cai na tundra. Quando Dennis chega às instalações, descobre que algo horrível ocorreu, e tem de lutar pela sua vida à medida que encontra criaturas mutantes e corre o risco de ser ele próprio infectado.
O extermínio é um jogo de terror de sobrevivência. O personagem do jogador tem munições limitadas para as suas armas de fogo e em muitos casos é aconselhável fugir dos monstros. Além da tradicional barra de saúde Dennis também tem uma Taxa de Infecção, que pode crescer gradualmente quando atacado por monstros. Quando a sua Taxa de Infecção atinge os 100%, torna-se muito fraco e acabaria por se transformar num monstro. A infecção pode ser combatida através da aplicação de vacinas MTS.
A arma padrão do personagem jogador, uma espingarda de propósito especial, pode ser personalizada com melhorias tais como o alcance do zoom, o punho da lanterna, o radar, e peças que a convertem em outros tipos de armas tais como lança-chamas, espingarda, ou lança-foguetes. Dennis também pode lutar com uma faca. Ao longo do jogo, as baterias devem ser recolhidas e utilizadas para activar várias máquinas e salvar o jogo.
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