Como resultado da infecção zombie, a maior parte da humanidade foi exterminada, e qualquer pessoa que tome o medicamento antizombie Zombrex tem um chip GPS implantado neles juntamente com o medicamento. Enquanto o Nick está em Los Perididos à procura de mantimentos, um grupo de zombies foge, provocando um outro surto. O jogo começa 3 dias após o surto inicial, e deve tentar escapar, durante os quais Nick deve lutar contra os zombies, bem como encontrar outros sobreviventes do surto. Tal como nos jogos anteriores Dead Rising, é possível terminar o jogo num dos vários finais diferentes e num Modo de Horas Extras.
Há também um modo cooperativo de dois jogadores que pode ser jogado através da Xbox Live que permite a outros jogadores juntarem-se a um jogo, independentemente da progressão da história de qualquer dos jogadores.
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