Depois de escaparem da ilha no jogo anterior, os quatro sobreviventes imunes (Logan Carter, Sam B, Xian Mei e Puma) aterram num porta-aviões controlado pela Força de Defesa Australiana. Depois de conhecer outras personagens, o navio é invadido e depois de cair sobre as quatro terras da ilha Palanai, que também é afectada pela infecção. À medida que os quatro sobreviventes lutam para sair da ilha, também se envolvem na descoberta da causa do surto através de Frank Serpo, o investigador local, Dr. Kessler, e o investigador da OMS, Harlow.
Os jogadores podem escolher qualquer um dos quatro sobreviventes, cada um com as suas próprias capacidades (mesmo começando com um jogo de salvamento do personagem do título anterior), ou controlar o novo personagem, John Morgan, que também é imune. Ele tem um poderoso ataque de pontapé que é muito útil em situações de combate próximo. A jogabilidade é em grande parte idêntica à do sobrevivente que vagueia pelos arredores, derrota inimigos e reúne ferramentas e armas que podem ser personalizadas e actualizadas. O cenário tropical é mantido, mas os arredores são diversificados através de vilas, cidades e selva. A água também desempenha agora um papel importante, com grandes áreas e cidades que são inundadas e muitas partes que podem ser percorridas de barco. Os personagens ainda podem deslocar-se a pé ou utilizar um veículo. Ao lado das missões regulares que requerem principalmente que o personagem vá buscar itens, existem missões de defesa do centro, onde uma determinada área precisa de ser barricada e defendida durante um determinado período de tempo. O jogo oferece novas armas e opções de personalização, bem como novos inimigos. Ao contrário do que acontecia no primeiro jogo, as armas de fogo estão disponíveis quase imediatamente. Assim, o jogador tem a escolha de jogar como atirador em primeira pessoa em vez de um brawler como o primeiro jogo enfatizado.
Ao longo do jogo, ganha-se experiência para desenvolver habilidades de combate através de uma árvore de habilidades ao lado das armas modificadas. Os personagens também ainda têm acesso a ataques de fúria que proporcionam vantagens adicionais, desde que o contador não se esgote. Tal como no primeiro jogo, o jogador é livre de explorar em qualquer direcção, mas os adversários nivelam junto com a personagem principal para corresponder às habilidades. Para além do jogador único, o jogo pode ser novamente jogado em cooperação com um máximo de quatro jogadores.
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